上海有机所合成新型抗肿瘤海洋环肽天然产物

发布时间:2022-07-04 08:33:28 来源:u赢ag捕鱼 作者:u赢娱乐

  近日,中科院上海有机化学研究所研究员唐功利课题组在核糖体肽类天然产物美琪查霉素A(MCM-A)的生物合成方面获新进展。相关研究成果发表于《细胞—化学生物学》。

  MCM-A是2005年发现的具有显著抗肿瘤活性的海洋环肽类天然产物。研究人员通过生物信息学分析、结构比对等手段,推测该化合物可能是核糖体肽类天然产物。根据其结构信息,研究人员推测了其潜在的核心肽序列,并以此为关键信息在产生菌基因组中锁定了一个潜在的生物合成基因簇。由于原始菌株难以进行基因操作,研究人员尝试将该基因簇在枯草芽孢杆菌中进行异源表达,借助引入强启动子,在发酵产物中成功检测到MCM-A。

  研究人员对基因簇中的所有基因进行基因敲除实验,验证了各基因与MCM-A生物合成的相关性,并通过游离表达前体肽提高了MCM-A的产量(远高于天然产量),满足了研究需求。他们通过组合生物合成策略获得了两个结构发生改变且生物活性与MCM-A相似的新化合物。

  鉴于前体肽在枯草芽孢杆菌中不稳定,各基因敲除突变株并未提供更多有效的中间体与修饰信息,研究人员通过在大肠杆菌中进行后修饰基因与前体肽基因共表达、分步重构,验证了MCM-A的生物合成过程。与其他核糖体肽的生物合成不同的是,MCM-A为首例后修饰顺序中脱水先于杂环形成的核糖体肽。结合基因敲除突变株发酵液中间体的检测和大肠杆菌共表达、分步重构的结果,研究人员推测了MCM-A的生物合成途径。