皓元医药:把握新兴需求脉搏专注药物研发与产业一体化服务平台

发布时间:2022-08-13 06:20:25 来源:u赢ag捕鱼 作者:u赢娱乐

  深耕小分子药物领域,前后端业务一体化发展 皓元医药成立于 2006 年,是一家为全球医药企业和科研机构提供从“药物发现”到 “原料药/医药中间体规模化生产”的相关产品和技术服务的高新技术企业。公司总部位于 上海张江生物医药基地,在小分子领域专注于药物发现阶段的分子砌块和工具化合物的研 究开发,以及小分子药物原料药、中间体的工艺开发和生产技术改进,是国内小分子药物 研发、生产领域为数不多的前端、后端一体化企业,助力了国内外超过 5,000 家科研机构 和医药企业的科学研究和创新药物发现。

  分子砌块和工具化合物领域,科研端深耕“MCE”、“乐研”自主品牌。公司产品 种类较为新颖、齐全,截至 2021 年,分子砌块和工具化合物产品数累计超 5.86 万种,其 中分子砌块约 4.2 万种,工具化合物超 1.6 万种;构建了 110 多种集成化化合物库,使用 皓元产品的科研客户累计发表科研文献篇数超 18,000 篇;其中自主合成的分子砌块和工 具化合物产品种类超过 14,000 种(2021 年报数据)。公司是细分市场的重要参与者之一, “MCE”、“乐研”等自主品牌深耕多年,在行业内具有较高知名度。

  原料药和中间体领域,特色仿制药与创新药 CDMO 双轮驱动。截至 2021 年底, 公司完成生产工艺开发的原料药和中间体产品种类累计超过 10 个,其中 92 个产品已具备 产业化基础。仿制药业务中,累积承接了 192 个项目,其中商业化项目 51 个,小试项目 119 个;创新药 CDMO 承接了 173 个项目,主要布局在中国、日本、美国和韩国市场, 部分产品已进入临床 2/3 期或者新药上市申报阶段,随着客户项目研究不断推进,逐渐往 下游延伸;公司是国内最具研究开发能力的高难度化学药物合成技术平台之一。

  公司自设立以来经历了三个比较重要的发展阶段: 第一阶段(2006-2010 年):CRO 定制服务阶段。公司自成立以来一直致力于合成技 术壁垒高、难度大、技术附加值高的小分子研究开发,凭借在药物化学和有机合成方面的 技术优势,快速响应和满足跨国制药企业、科研院所及高等院校在药物发现阶段的化合物设计、合成等研发需求,运用各种先进和前沿的实验室化学合成技术提供复杂分子砌块和 工具化合物,高端医药原料药和中间体的定制合成。公司在此期间积累了丰富的研发和实 验经验,为后续挑战高难度高壁垒高效能原料药和中间体的工艺开发、放大生产及申报注 册打下了坚实基础。

  第二阶段(2010-2016 年):CRO/CDMO 服务阶段。公司在为客户提供高质量服务的 同时,紧跟市场需求与国内、国际技术发展趋势。在向客户提供医药中间体和新药开发中 化合物的定制合成产品和 CRO 服务的过程中,公司逐步建立以手性化学合成技术、光照 反应技术、臭氧化反应、偶联反应等技术为核心的研发技术平台,形成如维生素 D 衍生物、 ADC 抗体偶联药物、艾日布林、曲贝替定等一系列独特竞争优势的品种。同时公司组建 了工艺优化、生产转化的专业技术团队,利用自身和外协产能,为国内外知名医药生产企 业提供药物中间体生产技术改进、新药委托开发服务等 CDMO 服务。

  第三个阶段(2016 年-至今):涵盖药物发现、药物临床前研究及药物临床和产业化全 周期的产品和技术服务。随着业务规模的不断扩大,公司依托多年技术积累和自身研发优 势,系列化集成各种实验室先进、前沿化学技术和产业化特色技术,辅以药物注册研究平 台,重点关注特色仿制药原料药及其相关中间体和创新药 CDMO 业务,其中艾日布林、 曲贝替定、艾地骨化醇等产品属于高技术壁垒、高难度、复杂手性药物原料药和中间体产 品。

  公司业务涵盖从药物研发到生产的各个阶段,专注于小分子药物研发与服务。分子砌 块和工具化合物主要在药物发现阶段提供毫克到千克级的产品和技术服务——公司凭借 在药物化学和有机合成领域的技术优势,和多年深耕小分子药物研发行业的经验,形成了 集研发、生产及销售为一体的分子砌块和工具化合物供应平台。目前该平台能够为客户提 供数万种结构新颖、功能多样的分子砌块和工具化合物,其中自主合成的分子砌块和工具 化合物超过 14,000 种,同时致力于提供高难度、高附加值分子砌块和工具化合物定制合 成等技术服务。

  原料药和中间体业务,主要对应临床前和进入临床后的 CDMO 服务,以及合成工艺 开发、工艺优化和原料药注册申报等技术服务,并提供药品上市及商业化所需的百千克到 吨级的原料药和中间体产品——随着前期产品的市场需求逐步延伸到原料药和中间体生 产阶段,公司通过专业化、高标准的工艺研究、质量管理和项目管理体系,对分子砌块和 工具化合物产品进行产业化工艺研发和生产技术改进,实现原料药和中间体的合规化、规 模化生产以及持续供应。(报告来源:未来智库)

  创始团队专业技术实力深厚,持股比例较高,与公司利益长期深度绑定。公司创始人、 实际控制人系郑保富先生、高强先生,均为香港大学有机化学博士,专业技术实力深厚。 截至 2021 年,两人分别持有协荣国际的 50%股权,并通过协荣国际控制安戌信息,然后 通过安戌信息间接控制皓元医药 32.93%的股权(2021 年底);其中郑保富一直担任公司 董事长、总经理,高强一直担任公司董事、副总经理职务,两人共同负责公司业务发展方 向、市场开拓及实际经营决策等重要事项。此外,公司员工通过上海臣骁、上海臣迈和宁 波臣曦合计持股 10.85%。

  公司围绕一体化服务平台打造强管理团队,核心人员均具有较强专业背景,研发和管 理经验丰富。除公司创始人外,公司核心业务管理团队中多位成员拥有有机化学及生物医 药相关学科的博士学位,大多数都曾经在国际国内知名药企中任技术和管理岗位,拥有丰 富的研发经验和管理能力。如公司首席科学家李硕梁博士系香港大学有机化学博士,曾任 瑞士诺华制药中国研发中心首席科学家,拥有 14 年医药研发和企业管理经验。公司在 IPO之后,也陆续引入了高级副总裁兼首席质量官盛红健、高级副总裁兼首席技术官陈永刚等 高级管理人才。

  公司前后端业务协同发展,推动业绩近年来快速增长。随着近年来全球医药市场的快 速增长和研发投入的持续增加,公司多年积累形成的产品和服务优势逐渐体现,业绩迈入 高速成长期——公司 2021 年实现营业收入 9.69 亿元,同比增长 52.61%,2017-2021 年 营业收入复合增速为 53.63%,保持了较快增速;2021 年公司归母净利润 1.91 亿元,同 比增长 48.38%,2017-2021 年归母净利润复合增速为 88.76%。

  其中,分子砌块与工具化合物业务在经过前期的创新积累和持续的研发投入下,一方 面产品品类在基础科研领域的覆盖达到一定的广度和深度,确保公司始终处在科研服务的 最前沿;另一方面品牌效应逐步显现,产品销售收入近年来实现迅速增长。

  公司 2021 年分子砌块与工具化合物业务实现销售收入 5.45 亿元,同比增长 57.59%,2017-2021 年 复合增速为 60.93%,营业收入占比由 2017 年的 46.71%提升至 2021 年的 56.23%;原料 药和中间体开发业务,持续开展合成技术壁垒高、难度大、技术附加值高的项目,加速推 进各项目产业化进度, 创新药 CDMO 业务随着下游客户项目不断推进实现快速放量。公司 2021 年原料药和中间体开发业务实现销售 收入 4.17 亿元,同比增长 46.33%,2017-2021 年复合增速为 45.64%,营业收入占比由 2017年的53.29%下降至2021年的43.03%;其中创新药相关收入1.98亿,同比增长 228%, 在后端业务的收入占比由 20%上升到 47%。

  公司积极进行全球化布局,直销、经销相结合。公司自成立后就积极进行全球化布局、 参与国际市场竞争,境外覆盖的终端客户数量众多,地域包括北美、欧洲、日本、韩国、 印度等国家和地区——2018-2021 年公司海外收入占比分别为 41.40%、41.46%、45.52% 和 37.38%(如果将公司通过境内经销商销往境外终端客户的收入穿透计算,则公司境外 收入占比将提升至 60%上下)。销售模式上,公司采取直销经销相结合的方式,2018-2021 年公司主营业务收入中经销收入占比分别为 39.64%、42.96%、44.34%和 38.27%。

  前端分子砌块和工具化合物业务,一些大型和区域性经销商在当地拥有良好的服 务能力及客户资源,同时国内外多家重要科研和医药客户长期通过特定的平台来采购,经销合作方包括 Thermo Fisher、Sigma-Aldrich、eMolecules、Namiki、喀斯玛商城等;后端原料药和中间体业务,主要是一些国内外知名贸易服务商主动寻求与公司业 务合作,借助其渠道优势,主要在国外市场推广销售发行人的产品和服务;经销是辅助销 售模式,主要经销商包含 ATTO、Usino、浙江省化工进出口有限公司等。

  公司毛利率水平整体稳健,伴随业务收入结构变化略有波动。2018-2021 年公司毛利 率为 51.67%、57.47%、56.86%、54.12%,其中分子砌块和工具化合物由于其合成的复 杂性和独特性,科研市场价格敏感度相对较低而产品品牌和技术附加值较高,因此具有较 高毛利率,近四年毛利率为 68.29%/70.70%/70.26%/68.28%,整体较为稳健,2021 年受 到汇率影响有所下降;原料药和中间体业务,伴随公司创新药 CDMO 业务的拓展,阶段 性有所波动(早期创新药项目增加),近四年毛利率为 34.78%/38.83%/40.60%/35.98%。 整体来看,伴随业务结构的变化,毛利率产生了一定波动:其中 2020 年较 2019 年下降 0.61pct,主要原因是高毛利率的分子砌块和工具化合物业务销售结构占比有所下降和 2020 年公司执行新收入准则,将销售费用中的运输费调整至主营业务成本核算所致;2021 年的毛利率则主要是汇率因素和向创新药 CDMO 转型的阶段性投入所致。

  我们认为主要 是公司该业务目前仍然以仿制药客户为主,而凯莱英主要服务于创新药客户,预计未来随 着公司创新药 CDMO 客户和项目数量逐渐增多,以及公司马鞍山 121.095 吨医药原料药 及中间体建设项目落地后,产能利用率和规模效应将提升,毛利率有望持续稳步向上;阿 拉丁主要生产和销售高纯度特种化学品和生命科学研发用试剂产品,涵盖化学、分析化学、 生命科学和材料科学等领域,与公司分子砌块和工具化合物相近,阿拉丁 2018-2021 年毛 利率为 73.41%/71.22%/60.78%/62.26%;泰坦科技为实验室一站式服务平台型企业,涉 及产品品类较多,并且由于其为自主品牌加第三方代理相结合,整体毛利率较低,如果聚 焦到自主品牌高端试剂业务,对应 2019-2021 年毛利率为 65.90%/56.03%/54.15%,与公 司分子砌块和工具化合物毛利率水平相当。

  规模效应下,公司期间费用率优化,净利率持续稳步提升。2018-2021 年公司净利率 为 6.13%/17.95%/20.22%/19.66%,整体呈现稳步上升趋势;我们认为一方面是公司毛利 率较为稳健,另一方面系随着公司收入规模的快速增长,公司各项费用率持续优化—— 2018-2021 年公司研发费用率为 11.8%/13.0%/10.2%/10.7%;2018-2021 年公司销售费用 率为 10.7%/11.5%/7.7%/7.2%,其中 2020 年销售费用率明显下滑主要系 2020 年公司执 行新收入准则,将运输费调整至主营业务成本;2018-2021 年公司管理费用率为 18.1%/10.4%/10.4%/11.8%,其中 2018 年管理费用率较高主要系公司当年确认了 2,278 万元的股份支付费用;2018-2021 年公司财务费用率为 0.75%/0.13%/1.39%/0.64%,2020 年有所增加主要系公司境外业务收入占比较高,而境外客户的交易主要通过外币进行结算, 由于汇率波动公司 2018 年至 2021 年汇兑收益金额分别为 13.15 万元、2.66 万元、-676.28 万元和-638.20 万元。

  公司持续高研发投入比例,坚持技术创新驱动。公司作为高新技术企业,始终重视对新产品、新技术、新工艺的研发投入,凭借持续的研发投入,创新能力不断提升,目前已 经形成了一系列关于原料药及其关键中间体的合成工艺和核心技术,并申请了专利—— 2018-2021 年公司研发投入分别为 3542.23 万元、5304.49 万元、6479.83 万元和 1.03 亿 元,2018-2021 年年均复合增速约 43%,累计研发投入金额为 2.57 亿元,占最近四年累 计营业收入的比例为 11.10%,远高于可比公司近 4 年平均研发投入收入占比。专利方面, 截至 2021 年 12 月 31 日,公司已申请专利 217 项(含发明专利 99 项),其中已获授权专 利 154 项(中国发明专利 44 项,实用新型专利 40 项,中国外观设计 4 项),并且累计通 过认定的高新技术成果转化项目 9 项,累计获得荣誉资质近 50 个。

  公司高管团队技术背景深厚,研发和创新融入企业基因。经过多年的技术积累和大量 的人才储备,公司建立了一支药学、化学、生物学和计算机背景相结合的综合型人才队伍, 其中公司核心业务管理团队中多人拥有有机化学及相关学科的博士学位,多数曾就职国内 外知名医药企业,拥有丰富的研发经验和优秀的管理能力。人员团队方面,截至 2021 年 12 月 31 日,公司共有员工 1486 人,硕士、博士以上学历超过 300 人,本科学历近 700 人,其中技术人员 867 人,占比总人数 58.34%,技术人员中研发人员 216 人,博士和硕 士占比 44.44%。

  公司目前拥有 6 大核心技术平台,技术集成平台化持续赋能前后端业务。公司具备优 秀的专业技术研发实力,多年来一直坚持研发及工艺开发技术创新,通过自身在药物化学、 分子模拟和有机合成方面的复合优势,规划系列产品自主研发,运用多种核心技术。

  如: 高活性原料药合成和提纯技术、不对称合成技术、手性催化技术、偶联技术、臭氧化技术、 光催化技术、结晶和晶型筛选技术等,再结合前沿及特色化学技术,如:酶催化反应技术、 氟化技术、超低温技术、点击化学技术(ClickChemsitry)等;构建了高活性原料药(HPAPI) 开发平台、多手性复杂药物技术平台、维生素 D 衍生物药物原料药研发平台、特色靶向药 物开发平台、药物固态化学研究技术平台、分子砌块和工具化合物库开发孵化平台共 6 个 核心技术平台。上述平台涉及生物科学、药物化学、化学合成、药物安全评价、化学工艺 开发优化及药物注册服务等多学科领域交叉,已形成具有自身特色的核心技术体系。

  公司核心技术平台互相协同,持续赋能公司前后端业务一体化发展。技术集成平台化 具备很强的研发前瞻性和工艺 know-how 规模效应,持续在公司前端分子砌块和工具化合 物的新产品开发,以及后端原料药和中间体的产业化项目上协同赋能。

  公司分子砌块和工具化合物产品主要涉及实验室级别的合成、制造,由分子砌块和工 具化合物库开发孵化平台开发;而分子砌块和工具化合物库开发孵化平台,又可成为其他 平台的产品和信息导入口,通过向产业端延伸,孵化为原料药和中间体的潜在产品库;公 司依托多年技术积累和自身研发优势,系列化集成各种实验室先进、前沿化学技术和产业 化特色技术,辅以药物注册研究平台,通过高活性原料药(HPAPI)开发平台、多手性复 杂药物技术平台、维生素 D 衍生物药物原料药研发平台、特色靶向药物开发平台、药物固 态化学研究技术平台等产业化应用平台,实现了艾日布林、曲贝替定、艾地骨化醇等近百 个特色原料药和中间体产品的产业化。公司 6 个核心技术平台互相协同、支持,由前端向 后端一体化延伸,形成了较强的市场竞争力。

  公司研发项目储备,前端伴随新兴分子创新技术需求迭代升级,后端聚焦各疾病领域 工艺技术、合成路线 know-how 的探索和优化。从公司的研发项目中我们可以看出: 1) 前端业务,通过调研国内外研发热点,确定方向,开拓新颖分子砌块和复杂工具 化合物的合成路线、纯化方法以及优化大数据管理等,持续不断丰富前端分子砌 块和工具化合物产品种类,并积极探索细胞分选磁珠等生物技术相关应用; 2) 后端业务,以仿制药原料药和中间体业务积累的工艺开发和生产技术为基础,夯 实多疾病领域的新药相关中间体的工艺技术探索和优化、项目产业化工艺等,提 高产品的规模化生产能力,以及稳定性和质量;

  3) 布局 ADC 和 PROTAC 等特色靶向药物开发平台,毒素-Linker 库、PROTAC 工具分子库、配体-Linker 库助力客户加速研发效率,前后端业务协同有望在多特异 性药物浪潮下获得发展先机。

  我们以 ADC 和 PROTAC 为例,分析技术集成平台化驱动下的研发项目储备,给公司 带来的前后端业务发展机会。(报告来源:未来智库)

  抗体偶联药物 ADC(Antibody-Drug Conjugate)是由单克隆抗体、活性药物以及连 接二者的连接子偶联组成的抗肿瘤药物。ADC 由单克隆抗体靶向识别并进入肿瘤细胞,在 肿瘤细胞内释放化疗有效药物,杀死肿瘤细胞,相较化学药物具有高靶向特异性与高效杀 伤力的特点,ADC 经过三次变革迭代,技术趋于成熟。ADC 药物目前已进入快速发展期, 截至 2021 年底,全球已有十四款 ADC 药物获批上市,国内获批五款,The oncology market for antibody-drug conjugate(Carolina do Pazo et.al;含预测)预计 2026 年全球 ADC 市 场规模可超过 400 亿美元,对应 2021-2026 五年间 CAGR 达到 50.39%;最早上市的 10 款 ADC 药物 2026 年市场规模预计将超过 164 亿美元,而国内较为热门的 HER2 靶点 ADC 药物 2025 年国内市场空间超过 30 亿元。

  目前国内药企 ADC 药物研发仍处于起步阶段, 已上市产品以国外药企为主,处于临床后期的在研管线也主要由外企研发;国内药企未来 成长空间广阔,而在同类型靶点的竞争将会加剧。ADC 药物技术中抗体、连接子、毒素、 偶联方式以及靶点五个因素,均为决定 ADC 有效性和安全性的研发重点,对药企研发生 产能力要求较高,因此借助 CDMO 企业将开发及商业化生产业务进行外包是整体趋势, ADC 药物发展料将促进 ADC 药物的 CDMO 市场需求不断增长。

  PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)是一种双功能小分子,由靶蛋白配体和 E3 泛素连 接酶配体通过 Linker 连接得到,利用泛素-蛋白酶系统识别、结合并降解疾病相关的靶蛋 白,从而达到疾病治疗的效果。PROTAC 技术具有增加潜在药物靶点、低毒性、低耐药 性、高选择性、高活性等特点,相较传统小分子药物更具一定优势。2018-2021 年全球 PROTAC 融资额超过 40 亿美元,合作投入超过 125 亿美元,作为新兴领域迎来研发热潮。

  由于 PROTAC 概念提出时间较晚,国内和海外药企在 PROTAC 领域的差距相对较小, 目前全球进入临床试验阶段的 PROTAC 药物有 19 个,国产 PROTAC 管线 个。而 PROTAC 药物设计研发过程中需要考虑脱靶毒性、细胞通透性、E3 连接酶与配体选择、 Linker 及连接位点选择等因素,对药企研发能力及人才资金的投入水平有较高要求,因此 相对于传统的小分子药物,药企和 biotech 企业会更加依赖 CRO/CDMO 完成药物的开发。

  ADC与 PROTAC等新兴分子需求迭代,相比传统分子领域前后端协同需求粘性更强。 公司通过多年积累,建立了前后端协同的一体化服务技术平台,覆盖了小分子领域中药物 发现到产业化服务的药物研发生产主要阶段。

  公司在 ADC 药物方面开发了一系列前沿的高活性毒素;设计并建立了涵盖大量双官 能团连接体的 Linker 库;构建了丰富多样的毒素-Linker 库;利用毒素-Linker 库实现与单 克隆抗体的快速偶联,加快 ADC 药物研发过程。公司具备产品和中间体开发能力强、库 存种类多、量产规模大、性价比高等多种优势,积累了超过 500 种各类与 ADC 相关的小 分子合成经验,为客户完成了多个 Payload-Linker 的临床注册申报,积累近 70 家 Payload-Linker CDMO 客户。同时,公司全程助力荣昌生物的纬迪西妥单抗的研发、申报 和生产——该药物为中国首个获批上市的国产 ADC 类新药,用于治疗 HER2(人表皮生长因子受体-2)过度表达所引发的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。

  PROTAC 药物方面,公司研发团队凭借化学技术和偶联反应技术方面的丰富经验和技 术优势,已设计开发出 7 类特色的 PROTAC 工具分子库,包括 400 多种 PROTAC 新药开 发相关产品;开发了一系列高活性、高选择性的靶蛋白配体以及 E3 泛素连接酶配体;设 计并建立了涵盖大量双官能团连接体的 Linker 库;构建了丰富多样的配体-Linker 库;利 用配体-Linker 库实现与其他配体的快速偶联,加快 PROTAC 相关产品的研发过程。

  前端业务丰富的产品与技术积累可以有效解决 ADC 与 PROTAC 药企研发痛点,同时 有效促进前端客户向后端业务延伸,转化并增强客户粘性。从而保障了公司在相关领域的 市场竞争力。另外,ADC 与 PROTAC 较高的研发难度与人才技术要求,也形成了较高的 市场竞争壁垒,有利于公司作为行业内极少数覆盖小分子新兴药物前后端一体化业务的企 业确立先发优势。

  公司 IPO 募集/超募资金用于产业扩张与投资收购,进一步加强自主研发能力、提升 产能建设、扩充产品管线,包含:收购并增资合肥欧创基因生物科技有限公司,建设医药 研发及生物试剂研发产业化基地项目(一期);投资成立全资子公司烟台皓元生物医药科 技有限公司,建设新药创制及研发服务基地项目(一期);投资建设上海皓元医药股份有 限公司新药创制服务实验室建设项目(一期)。未来公司有望持续借助资本市场的力量, 加速创新资源集聚,大力发展各项业务,进一步提升核心竞争力。

  生物试剂。1)公司在 2021 年 10 月使用超募资金 1.44 亿元收购并增资合肥欧创基 因生物科技有限公司,增资后公司拥有欧创基因 90%股权,增资款用于建设医药研发及生 物试剂研发产业化基地一期项目。欧创基因的主营业务为基因检测试剂盒、分子诊断工具 酶的研发以及第三方检测服务,欧创在分子诊断酶等领域的技术积累有利于公司在生物科 研试剂产线,进一步丰富产品种类和覆盖领域。2)此外,公司 2021 年投资成立了上海皓 元生化科技有限公司,组建皓元生物研发中心,布局生物版块相关业务。公司已经引进专 业技术团队,跟踪最新生物技术,关注生物科研试剂的研发。目前该项目正在建设中,公 司预计 2022 年投入运营。

  创新药物工具化合物的研发与测试。1)公司 2021 年投资成立了烟台皓元生物医药 科技有限公司, 建设新药创制及研发服务基地项目(一期),建设面积约 8,800 平方米。 该研发中心将开展创新药物工具化合物的研发,增加自主特色产品的比例,提升公司整体 的技术与创新能力;配套开发产品定性、定量分析方法和质量控制体系,实现高纯度、高 分离度的工具化合物产品从毫克级到公斤级的稳定供应。针对客户具体需求,量身定制高 性价比的服务方案(CRO),为全球大部分生物医学研究机构及医药公司提供定制合成服 务,高效快速地为客户提供专业的药物发现服务。同时,借助集团公司现有的资源优势, 对大批量工具分子资源进行整合、分类和有效管理,设计并建立功能体系完善、结构体系 合理的共享型工具分子库,公司 2022 年投入运营。

  2)公司 2021 年投资成立了南京晶立 得科技有限公司, 已于 2021 年第四季度试运营。专注于为药物分子及其中间体片段提 供单晶培养、结构测试、结构解析一站式高效技术测试服务,主要应用于药物分子结构确 认、微量杂质结构鉴定、药物晶型研发。目前,单晶衍射仪,粉末衍射仪等主要检测设备 已全部到位,并已经为高校科研院所完成数百个化合物样品的单晶测试与解析,为生物医 药企业客户完成了几十个化合物和杂质的单晶培养、测试与解析。

  制剂/原料 CDMO。公司于 2022 年 6 月 28 日发布公告(修订稿),将以发行股份 及支付现金组合方式收购 WANG YUAN(王元)、上海源盟、启动源力、与宁波九胜持有 的药源药物 100%的股权,最终交易价格为 4.1 亿元,并向控股股东安戌信息发行股份募 集配套资金不超过 5000 万元,用于新建项目投资、补充上市公司流动资金及支付本次重 组交易相关费用。

  药源药物是一家为新药开发者提供原料药和制剂药学研究、注册及生产一站式药学服 务的高新技术企业。药源药物凭借自身技术优势,在原料药以及制剂药学研究领域为客户 提供合成工艺的开发和优化、结晶工艺开发和优化、基因毒杂质的预测与研究、临床早期 API 的 GMP 制备、处方前研究、固体分散体工艺开发与优化、制剂处方工艺开发与优化 等服务,助力了国内外百余项目从临床前达到临床及上市阶段,具有丰富的药学研究及中 美双报的成功经验,与全球知名的跨国企业和创新型生物科技公司建立了合作关系。根据 公司公告,药源药物 2021 年实现营业收入 8258 万元,同比增长 46.81%,净利润 1010 万元,同比增长 367.03%。

  药源药物在 CMC 领域深耕 18 年,研发团队超 100 人,技术人员占比为 66.28%,领 衔人员具有欧美项目经验,骨干成员均具备十余年工艺和质量研究经验,掌握了多项行业 领先的核心技术,包括小分子药物合成技术平台、难溶药物增溶技术平台、缓释控释技术 平台、口腔/舌下崩解技术平台和外用制剂技术平台等核心技术核心平台,依托核心技术平 台,累计服务了 80 余个创新药项目的药学开发、申报和临床样品生产。2021 年,CDE 共受理 243 个 1 类创新药的首次临床试验申请,药源药物服务了其中 18 个品种的药学开 发和(或)临床样品生产,占当年受理品种数的 7.41%。

  此外,药源拥有多个 GMP 原料药公斤级实验室和五个独立的制剂 D 级洁净车间,其 中制剂生产平台通过了欧盟 QP 质量审计,并顺利接受了国家药监局和江苏省药监局药品 注册和 GMP 二合一动态检查。我们认为本次收购有望与药源药物在技术开发、客户拓展 以及运营管理等各方面充分发挥协同效应,通过整合药源药物原料药、制剂药学研究、注 册与生产业务,将 CDMO 业务延伸至制剂领域,一方面完善了自身 CDMO 产业布局, 符合自身的战略发展;另一方面,借助药源药物在制剂 CMC 领域的优势,将逐步打造“中 间体—原料药—制剂”一体化的 CRO/CDMO/CMO 产业服务平台,强化公司整体的技术 水平和服务能力,进一步提升行业竞争实力。

  分子砌块和工具化合物主要应用于生命科学研究和药物研发。新药研发过程中,先导 化合物往往需要具备较强的药理活性、较低的毒性、合适的理化性质等特性,而整体化合 物的性质往往由更小的结构单元决定或影响。

  分子砌块是用于设计和构建药物活性物质的小分子化合物,属于底层结构化合物, 具有种类丰富、结构新颖的特点。在药物研发阶段使用并组合不同的分子砌块,可快速获 得大量的候选化合物用于筛选与评估,高效评估化合物结构与活性的关系,最终确定临床 候选化合物。借助分子砌块,研发人员可缩短新药研发时间、降低经济成本,大幅提升研 发效率。工具化合物是具有明确生物活性的分子,在新药研发的疾病模型中可作为化学探针 激活或抑制特定靶标,改变其生物学功能,并通过运用蛋白质组学、基因组学以及代谢组 学等技术研究,确定疾病可能涉及的靶标及靶标间关系,帮助研究者明确治病机理和化合 物作用机制,助力药物研发。

  药物研发具有成本高、周期长、风险大等特点,高质量的分子砌块和工具化合物是提 升药物筛选和候选分子成功率最实用的方法之一。 Frederick W. Goldberg 在《Designing novel building blocks is an overlooked strategy to improve compound quality》中指出, 高质量、新颖、多样化的分子砌块库,是加速和提高药物发现项目的效率最实用的方法之 一,化合物的质量(compound quality)和类药性(drug-likeness),是影响药物发现筛选 阶段成功率和发现候选药物的重要因素。(报告来源:未来智库)

  为了提高所使用分子砌块库的质量,阿斯利康在 2009启动了SRI(strategic reagent initiative)计划,通过内部药物化学家的经验和外部CRO 的帮助,截至 2015 年,至少有 3 个新发现候选药物使用了该计划中所涉及的结构(SRI 计划在 2009-2015 年间总共提供了 3044 个 20g 规模的分子砌块产品)假如把药物分 子类比成一所房子,分子砌块可以理解为盖房子的砖瓦。一个分子要有:比较强的药理活 性+较低的毒性+合适的理化性质,才能成为一个药物。而一个整体分子的性质,正是由其 结构中更小的单元影响和决定的。一个分子在不同阶段的临床试验中失败,大概有 70%左 右是因为缺乏足够药理活性和不能接受的毒副作用。而数量丰富的分子砌块就像一个大的 工具箱,为药物化学家们提供了选择,用来改善和优化他们的分子,比如降低心脏毒性、 提高溶解度、增加代谢稳定性等。

  受益于生命科学研究和医药研发持续投入,分子砌块和工具化合物市场空间广阔。面 向生物医药行业的科研试剂主要包括化学试剂和生命科学试剂,其中,分子砌块属于高端 化学试剂,工具化合物属于生命科学试剂。分子砌块和工具化合物行业的发展与生命科学 领域的研究状况、全球药物研发支出、全球在研新药数量等情况息息相关。

  随着前沿医 学的发展推进,全球新药研发蓬勃发展,行业研发投入持续增加,在研药物数量不断增长。 根据 EvaluatePharma 统计,2020 年全球医药研发投入年达到 1878 亿美元,2013-2020 年复合增速为 4.43%,该机构预计 2025 年将达到 2267 亿美元,对应 2020-2025 年的复 合增速为 3.62%。根据 Pharmaprojects 统计,2022 年初全球在研药品管线 个。根据美国国家科学基金会(源自阿拉丁招股说明书)数据,2019 年全球生命科学领 域投入约 1514 亿美元,2015-2019 年的复合增速为 6.75%。我们认为随着生命科学研究 的资金和医药研发支出持续投入,处于研发阶段的新药数量越来越多,临床试验活动不断 增长,将驱动临床试验用创新药物的药物分子砌块需求不断增长。

  我们测算 2020 年全球药物分子砌块和工具化合物市场规模超过 500 亿美元。根据塔 夫茨大学和杜克大学教授联名发表的文献《The price of innovation: newestimates of drug development costs》 ,2020 年全球医药研发支出中的 30%是用于临床前研究中的试剂 投入;EvaluatePharma 统计,2020 年全球医药研发投入年达到 1878 亿美元。据此我们 测算 2020 年全球药物分子砌块和工具化合物的市场规模为 563 亿美元。

  海外品牌相对垄断全球生命科学服务市场,中国企业国产替代和国际化空间广阔。全 球市场上,世界著名的医药研发和生命科学研究用试剂相关企业大多为综合型企业,他们 进入市场早、规模庞大、技术水平先进、产品种类齐全、营销网络遍布全球,总部主要集 中在美国、欧洲、日本等发达国家和地区,如国际上著名的赛默飞、德国默克 MerckKGaA (Sigma-Aldrich 母公司)、Bio-TechneCorp(Tocris 母公司)。同时,业内也不乏主要业 务专注于分子砌块或工具化合物领域的聚焦型企业,他们大多集研发、生产、贸易为一体, 拥有丰富的产品资源和供应商整合能力,在产品数量和产品系列上具有明显优势,如业内 龙头企业 COMBI-BLOCKS、Enamine、CaymanChemical 等。

  公司分子砌块和工具化合物产品种类丰富。分子砌块是指用于设计和构建药物活性物 质的小分子化合物;工具化合物是指具有生物活性和生理作用及潜在成药性的小分子化合 物。公司深耕分子砌块和工具化合物领域多年,深刻理解和把握科学研究的前沿进展和新 药研发领域的最新动向,凭借对药物化学和合成化学的专业理解,坚持自主开发和客户定 制合成相结合,完成了大量的化合物实验室合成和工艺优化试验,快速设计开发新的分子 砌块和工具化合物产品。截至 2021 年 12 月 31 日,公司已完成超过 14,000 种产品的 自主研发、合成,可为客户提供超过 58,600 种优质产品及科研服务。

  公司的分子砌块产品数量从毫克级到千克级,包括喹啉类、氮杂吲哚类、萘满酮类、 哌嗪类、吡咯烷类、环丁烷类、螺环类等化学结构类型的几十个产品系列,涵盖几乎所有 小分子药物研发过程中常用的化学结构类型。公司的工具化合物广泛应用于疾病机理研究、 靶标发现和验证、苗头化合物的发现、先导化合物的筛选和优化、临床前候选化合物的选 择等药物发现过程中的各个阶段,涵盖癌症、心脑血管疾病、内分泌系统、抗病毒、代谢、 神经系统、炎症/免疫系统等主要领域相关的大部分热门靶标。

  深耕分子砌块和工具化合物领域多年,收入实现快速增长。经过多年业务发展,公司 已形成了品类丰富、结构独特的产品和较强的技术服务能力,在下游客户中建立了良好口 碑;公司通过前瞻性研究持续研发和新产品投入,同时加大品牌推广力度和市场渠道建设, 促进了业务的实现快速增长。公司 2021 年分子砌块与工具化合物业务实现销售收入 5.45 亿元,同比增长 57.59%,2017-2021 年复合增速为 60.93%;其中 2021 年实现产品 销售约 4.78 亿元,同比增长 50.88%,技术服务约 0.67 亿元,同比增长 131.47%。分产 品种类来看,2021 年产品销售中,其中分子砌块产品实现收入 1.38 亿元,同比增长 69.28%, 占 25.25%;工具化合物实现收入 4.07 亿元,同比增长 54.00%,占 74.75%。

  公司分子砌块和工具化合物业务,收入规模扩大毛利率水平整体相对稳定。2018-2021 年公司分子砌块和工具化合物业务整体毛利率分别为 68.29%/70.70%/70.26%/68.28%, 其中 2021 年分子砌块和工具化合物-产品销售的毛利率分别为 70.22%,同比下降 1.51pcts,分子砌块和工具化合物-技术服务的毛利率分别为 54.39%,同比上升 0.33pct, 整体保持较为稳定的水平。

  而 2018-2020 年分子砌块产品销售毛利率分别为 26.06%/36.22%/42.04%(2021 年 公司未披露分子砌块和工具化合物的分项毛利率),持续上升,主要原因是公司自 2017 年 下半年开始加大对分子砌块业务的投入,受益于与工具化合物业务在管理模式、客户资源 等方面的协同效益,随着收入规模的上升,在固定成本支出相对稳定的情况下,边际效应 导致毛利率上升。而工具化合物产品销售毛利率则分别为 77.36%/83.83%/81.97%,2020 毛利率较 2019 年下降 1.86pcts,主要原因是 2020 年公司执行新收入准则,将销售费用 中的运输费调整至主营业务成本核算所致。

  分子砌块和工具化合物技术服务的毛利率低于产品销售,主要原因一方面是技术服务 单笔订单的数量和金额较大,相比单产品会给客户一定的价格优惠;另一方面,技术服务 一般是为客户提供的首次开发项目,成本投入相对较大,毛利率也相对受到影响。

  分子砌块和工具化合物业务直销为主,经销为辅。直销模式为主要营销模式,公司营 销推广综合利用互联网推广和线下各种展会、活动、讲座宣传以及销售拜访宣传,不断自 主提升自主品牌市场知名度。公司同时也部分采取经销的模式,主要原因是一方面一些大 型和区域性经销商在当地拥有良好的服务能力及客户资源,同时,国内外多家重要的科研机构和医药企业长期通过特定的平台来采购,公司逐渐入驻这些平台,有助于扩展新客户 和增加产品销售;另一方面,由于此类产品客户群体分散,客户对产品的偶发性或零星的 需求较多,经销商或采购平台可将客户的需求整合,节省公司的人工和时间成本。公司该 业务的主要经销商包含 Thermo Fisher、Sigma-Aldrich、eMolecules、Namiki、喀斯玛商 城等。

  公司聚焦药物研发前沿,产品数量快速增长。公司聚焦药物研发前沿,不断开发出的 结构新颖的产品抢占市场先机:产品调研团队由具有多年新药研发经验的研发技术人员组成,通过持续关注、分 析国际权威期刊、数据库和最新的医药专利,形成对市场具有前瞻性判断和“技术导向” 的产品筛选模式,主动设计并开发结构新颖的独特分子砌块和工具化合物产品系列;此外公司开发的产品由于其高难度的开发壁垒,在相当一段时间内市场稀缺,能够享受较高的 市场溢价。

  公司掌握了包括不对称合成技术、手性催化技术、偶联技术、超低温技术、点击 化学技术在内的一系列先进的化学合成技术,开发了光照反应、臭氧化反应、手性诱导反 应、酶催化和金属催化的偶联反应等特色反应;公司建立了超过 1 万个不同反应的标准操 作规范,形成了超过 10 万条单元反应操作记录,完成超过 70 个 20 步以上的长路线复杂 合成项目,积累了 2,300 多个多手性中心复杂分子结构的技术数据;目前公司每年设计、 筛选和开发一千多个结构新颖的分子砌块和工具化合物产品在行业里率先销售。截至 2021 年 12 月 31 日,公司已完成超过 14,000 种产品的自主研发、合成, 可为客户提供超过 58,600 种优质产品及科研服务。

  自主研发合成+外购化合物再开发,丰富品类不断迭代充分满足客户需求。分子砌块 和工具化合物业务客户群体众多、需求各异,其市场竞争不仅体现在产品的合成难度和新 颖性,也体现在产品品类的丰富程度和更新迭代速度,而公司实验室合成产能相对不足, 为将有限的研发力量集中投入在前沿和高附加值产品的开发上,因此采取自主合成结合外 购化合物再开发的方式,实现产品的快速供应和持续更新。

  具体来看,公司自主开发产品单个品种实现的销售收入高于外购产品,具有更高的附 加值。以 2020 年为例,公司分子砌块产品中自主开发的种类约 2588 个,占分子砌块产品 数量的 12.63%,但贡献收入占分子砌块销售额的 29.21%;2020 年公司工具化合物产品 中自主开发的种类约 2393 个,占工具化合物产品数量的 22.78%,但贡献收入占工具化合 物销售额的 53.51%。

  重视品牌建设,全球科研端客户影响力持续提升。公司多渠道进行客户拓展和品牌建 设,线上+线下相结合,已经在行业内形成较强的品牌知名度和影响力。互联网推广方面,利用谷歌、百度等主流的搜索引擎推广品牌和产品;此外,公 司根据研究热点及新产品上线定期更新产品册,以电子邮件的形式推送给客户;再次,公 司进驻多种国内外学术、社交平台,如 SciFinder、 LinkedIn 等,多角度地增加客户对 品牌和产品的了解。线下宣传方面,公司连续多次参加美国癌症协会年会、全国肿瘤细胞生 物学年会、全国免疫学学术大会、中国药物化学学术会议等,推广产品和品牌、获取潜在 市场需求信息;公司定期举办前沿研究和公司产品及服务相结合的专业学术讲座,和潜在客户进行面对面的沟通交流;此外,公司还有一支高素质的销售团队,结合公司产品册、 公司品牌宣传活动等进行全方位多层次的宣传推广。

  公司在分子砌块和工具化合物形成“乐研”、“MCE”自主多品牌。乐研品牌,在药物 化学和有机合成化学领域,提供分子砌块的产品及技术服务,曾被评为“摩贝网研发化学 品金牌供应商”、“喀斯玛商城 2020 年度优秀供应商”;MCE 品牌,在药物研发和生物医 学领域提供分子砌块和工具化合物产品及技术服务,服务全球科研机构和医药企业,客户 使用 MCE 产品在包括 Nature、Science、Cell 等国际知名期刊在内的学术刊物中,截至 2021 年 12 月 31 日,发表的文章超过 18,000 篇,曾获得 CiteAb 颁发的“2021 年最值 得期待的生物化合物供应商”。而在高端原料药和中间体业务方面,公司品牌为 “Chemexpress”。

  产品文献引用数量高速增长,“滚雪球效应”渐显。公司拥有数量众多、高品质的创 新性前沿高端工具化合物、经典工具化合物以及结构新颖的分子砌块,通过应用的疾病领 域、通路、临床情况、结构特点等构建了 110 多种集成化化合物库,为基础研究和新药开 发的客户提供了品类丰富的高质量研究工具高通量筛选提供了重要手段,已经协助哈佛大 学、Broad 研究所、中国科学院、美国国立卫生研究院(NIH)、耶鲁大学等众多客户完成 了多项科研工作。

  工具化合物产品常被科研人员在其发表的国际学术文献中引用,并成为其他科研客户 选择产品时的重要参考,其中,结构新颖的工具化合物更易引起科学界的关注——随着公 司不断开发出结构新颖独特的工具化合物产品,为广大的生命科学研究人员和科学家的研 发活动提供支撑,越来越多的被国际知名学术期刊引用;2018 年至 2021 年,公司开发的 工具化合物产品被各类学术期刊引用的数量分别为 1,480 篇、2,700 篇、4,160 篇和 6859 篇(3 年增长 4.6 倍),呈快速增长态势。(报告来源:未来智库)

  全球原料药市场空间广阔,整体保持稳健增长。原料药英文名称为 API(Active PharmaceuticalIngredients),直译为药物活性成分,是构成药物药理作用的基础物质。原 料药无法直接供患者使用,需经提纯、添加辅料等环节进一步加工成制剂,才能被患者直 接服用。而中间体是原料药工艺步骤中产生的,必须经过进一步分子变化或精制才能成为 原料药的一种物料,广义的原料药行业包括 API 和中间体。根据 Markets And Markets 报 告,2019 年全球 API 市场规模约为 1,822 亿美元,该机构预计这一市场到 2024 年达到 2,452 亿美元,年均复合增长率约为 6.1%。

  重磅药物专利陆续到期,专利悬崖刺激仿制药市场,原料药需求料将持续增加。根据 Evaluate pharma 的统计,2022 年将迎来创新药专利到期的高峰,有价值 400 亿美元的药 物受到影响,相关主要公司潜在收入损失为 160 亿美元。2020 年至 2024 年,专利到期的 药品销售总额 Evaluate pharma 预计高达 1,590 亿美元。我们认为,大量的专利药到期将 推动国际通用名药物市场持续增长,进而带动原料药需求量的持续增加。目前,欧美日等 发达国家在政府的倡导和支持下,仿制药市场占有率已经达到了 50%以上,并保持 10% 左右的速度快速增长,是创新药增长速度的两倍。

  成本和工程师优势驱动产能往亚太转移,国内企业更具比较优势。一旦创新药失去专 利保护,在低价仿制药的冲击下其售价会大幅度下滑。届时原料药成本重要性开始显现, 占最终药品售价的比例将大幅度提高,成为左右原研药厂和仿制药厂盈利能力高低的决定 性因素之一。原研药厂在财务压力下更倾向于寻求专业的医药外包以达到工艺优化、降低 成本的目的;仿制药厂则希望抓住此机遇打破传统欧美药企的垄断,迅速扩大市场份额。 而随着中国、印度等新兴国家企业的综合技术水平和管理体系不断提升、知识产权法律逐 渐完善,受益于成本优势和工程师红利,原料药产业逐步向新兴国家转移。

  生产成本:据 Chemical Weekly(印度化工周刊)估计,生产环节占新药研发总成本 的 30%左右。在相对成本只有欧美 CMO 企业的二分之一到三分之一的中国进行外包生产, 这部分成本有望下降 40%-60%,合计可减少总成本 15%左右。 工程师红利:人才是 CDMO 公司的主要竞争要素。根据 Statista 的数据,2016 年, 全球不同国家大学理工科毕业生人数,中国和印度分别为 470 万人和 260 万人,排名第三 和第四的美国和俄罗斯则分别为 56.8 万和 56.1 万人; 而另据教育部统计,中国研究生毕 业人数已从 2003 年 2.01 万人上升至 2018 年 51.94 万人,留学回国人数也已从 2003 年 11.11 万人上升至 2018 年的 60.44 万人。

  依托拥有较为完善的基础化工原料支持和较大规模的境内市场,中国原料药产业已经 从传统的大宗原料药扩展到特色原料药和+CDMO 领域,并不断向下游产业链延伸和升级。 近年来,中国受环保政策法规及其带来的成本上升影响,大量中小原料药厂被挤出市场, 原料药供应格局得到改善,与此同时,随着全球仿制药规模的不断扩大,对于新型特色原 料药的需求也随之迅速扩大,极大地推动了特色原料药的国际生产转移进程,并且国内企 业在研发创新方面具备灵活、高效等竞争优势,中国企业逐步从初级竞争者向中、高级竞 争者发展,深度参与全球医药行业的研发和生产中,诞生了以合全药业、药明生物、凯莱 英等公司为代表的 CMO/CDMO 企业。

  CMO,即 Contract Manufacturing Organization(医药合同定制生产组织),主要为 跨国制药企业以及生物技术公司提供医药产品规模化定制生产服务的机构。一方面,传统 的 CMO 企业大多依靠药企提供的生产工艺及技术支持进行代工生产服务,由于其不承担 工艺研发、改进的职能,难以进一步帮助制药企业降本增效,降低研发风险;另一方面, 高技术附加值的工艺研发及产业化运用代表了未来医药制造行业的发展趋势,进而驱动了 CDMO,即 Contract development and manufacturing organization(合同开发和生产组织) 模式的产生。

  新药研发日益激烈,CMO/CDMO 外包渐成最优解。根据德勤统计,新药上市研发成 本已经从 2010 年 11.88 亿美元上升到 2021 年 20.06 亿美元,但新药研发回报率却由 2010 年 10.10%下降到 2021 年 7.0%。日益激烈的新药研发背景下,CMO/CDMO 服务提供 商能让制药公司在不增加管理费用及资本支出的情况下扩大其生产及技术能力;并且由于 业务的资本密集性、药物开发过程的固有不确定性以及来自仿制药制药商的竞争,跨国制 药公司被迫调整其策略以降低内部成本并更加依赖于外部专业知识。此外,近年来,在风 险投资及公开资本市场的推动下,行业内中小型制药公司及虚拟生物技术公司的数量及研 发支出激增,该等公司通常生产能力有限,因此更加依赖于外包 CMC 及制造服务,这进 一步促进了 CMO/CDMO 行业的增长。

  CMO/CDMO 外包渗透率持续提升,全球及中国市场快速扩容。根据 Frost & Sullivan 数据,2016 年-2020 年,全球 CDMO 市场从 353 亿美元 增至 554 亿美元,复合年增长率为 12.0%,按照此增长速度,2025 年全球 CDMO 市场预 计将达到 1066 亿美元。而中国市场增速更快。2016 年-2020 年中国 CDMO 市场从 105 亿元增长至 317 亿元,年增长率达到 32.0%。按照此增长速度,2025 年市场规模预计将 达到 1235 亿元。

  前端业务需求不断延伸,主动建设合规规模化生产能力,后端业务伴随客户研发管线 推进持续扩容。随着药物研发向临床推进产品需求数量逐渐增加,从临床前研究开始,客 户对于分子砌块和工具化合物的需求逐渐转换为对原料药和中间体的需求(两种需求产品 在分子结构式上没有区别,主要差异在于不同规模和合规生产工艺/体系)。公司在分子砌 块和工具化合物产品研究和开发过程中,对其中具有潜力的产品作为医药原料药和中间体 项目的储备进行深入开发,在优秀的技术创新和研发转化能力支持下,进行工艺开发、工 艺优化和质量研究等工作,建立完善的工艺研发体系和质量管理体系,实现医药中间体和 特色原料药的产业化供应,形成具有市场竞争力的商业化产品和服务,从而高效率、高质 量的满足客户需求。因此,公司的中间体和原料药产品除了对应相应的下游仿制药和创新 药产品外,也有相对应的上游分子砌块和工具化合物产品。

  分子砌块和工具化合物作为药物发现研究中使用的关键物料和试剂,一般并不直接成 为药物发现最终目标的临床候选化合物,因此也不会成为获批上市的创新药或仿制药。然 而,由于工具化合物具有明确的生物活性,可以与具有药物活性成分的原料药相类比,而 分子砌块则是合成工具化合物的原料和片段,类似于用作合成原料药的药物中间体,因此 分子砌块和工具化合物之间的关系也类似于中间体和原料药之间的关系。

  仿制药和创新药 CDMO 双轮驱动原料药和中间体业务成长。公司提供合成工艺开 发、工艺优化和原料药注册申报等技术服务,并提供药品临床前/临床阶段、上市及商业化 所需的百千克到吨级的原料药和中间体产品。原料药和中间体产品销售方面,公司利用核 心技术平台,结合客户生产药品时对原料药和中间体需求,提供创新药或仿制药的工艺研 发及小批量制备、工艺优化、放大生产、注册和验证批生产以及商业化生产的 CDMO 业 务。技术服务方面,在药物 IND 和 ANDA 注册申报阶段,公司为国内外医药公司提供的 技术服务包括注册申报所需的原料药工艺研究、质量研究、稳定性研究及申报资料撰写等 CMC 服务。目前,公司完成生产工艺开发的原料药和中间体产品种类超过 100 个,其 中 92 个产品已具备产业化基础,产品涵盖抗肿瘤、抗病毒、糖尿病、心脑血管疾病治疗 等领域。公司创新药 CDMO 承接了 173 个项目,主要布局在中国、日本、美国和韩国市 场。

  跟随项目进展不断推进,公司原料药和中间体业务 2021 年实现高速增长。公司 2021 年原料药和中间体开发业务实现销售收入 4.17 亿元,同比增长 46.33%,2017-2021 年复 合增速为 45.64%,其中 2021 年实现产品销售约 3.45 亿元,同比增长 26.59%,技术服务 约 0.72 亿元,同比增长 475.96%。2021 年公司原料药和中间体业务收入大幅增长, 我 们分析,一部分原因是部分中间体或原料药产品因为客户进入注册申报验证阶段或已获批 上市而进入销售放量阶段,另一部分则是公司从仿制药 CDMO 向创新药 CDMO 的转型过 程中,承接了很多前端业务,技术服务实现了超快速增长。

  原料药和中间体业务毛利率水平整体稳健,预计未来在规模效应下将进一步提升。 2018-2021 年公司原料药和中间体业务毛利率分别为 34.27%、37.96%、40.36%和 35.98%, 整体较为稳健(35%-40%水平)。其中 2018 年毛利率相对较低,主要是因为伊卢多啉和 伐伦克林产品的工艺开发尚处于前期阶段,向客户的供货成本相对较高,2019 年公司通 过持续的工艺改进降低了生产成本,毛利率回到正常水平;艾日布林产品 2019 年也通过 工艺优化进一步降低生产成本,一定程度上拉升了 2019 年原料药和中间体产品的毛利率。 2020 年,原料药和中间体业务毛利率在运费重分类至营业成本后,仍比 2019 年上升 2.4%, 主要得益于替格列汀等原料药产品销售增长迅速,原料药业务收入占比显著提升,带动原 料药和中间体业务毛利率提升;2021 年的毛利率水平同比有所下降(-4.38pcts),我们判 断主要是因为汇率和收入结构中规模效应相对较弱的前端项目增加所致。

  此外,原料药和中间体技术服务近四年毛利率分别为 46.93%、49.93%、45.89%和 43.16%,主要是由于技术服务是公司运用自身的技术平台和核心技术优势,为客户提供创 新性的工艺优化、技术改进及稳定性研究,具备较高的附加值。

  公司原料药和中间体业务直销为主,经销为辅,境内收入占比较高。原料药和医药中 间体产品及相关技术服务的销售对象主要是医药研发企业和生产企业。客户一般都具备完整的供应商筛选、管理的体系和流程,因此公司主要销售模式为直销模式。此外,经过多 年耕耘,公司技术实力和产品服务质量受到全球众多客户的认可,因此一些国内外知名贸 易服务商主动寻求与公司业务合作,借助其渠道优势,主要在国外市场推广销售公司的产 品和服务。目前公司原料药和中间体业务的主要经销商包含 ATTO、Usino、浙江省化工进 出口有限公司等。而从收入结构来看,公司境内销售占比较高。(报告来源:未来智库)

  公司中间体和原料药以高难度、高技术壁垒产品为主,储备丰富。公司通过专业化、 高标准的工艺研究、质量管理和项目管理体系,对分子砌块和工具化合物产品进行产业化 工艺研发和生产技术改进,实现原料药和中间体的合规化、规模化生产以及持续供应。公 司在高质量满足客户需求提供原料药和中间体的委托开发、药证申报等相关技术服务的同 时,专注于特色仿制药原料药及其相关中间体和创新药 CDMO 业务,其中包括艾日布林、 曲贝替定、艾地骨化醇等属于高技术壁垒、高难度、复杂手性药物原料药和中间体产品。 截至 2021 年 12 月 31 日,公司仿制药业务中,累积承接了 192 个项目,其中产业化项目 有 51 个,小试项目有 119 个。

  依托强技术实力,技术授权/销售分成实现盈利模式多元化。此外,公司依托技术平 台研发的艾日布林、曲贝替定、巴洛沙韦等核心产品,还与国内外知名药企签订合作协议, 通过技术授权实现收入并保留了药品上市后的销售分成权利。公司主要负责对原料药 或中间体产品进行研发和工艺优化,下游制剂产品由客户负责上市申报、生产和销售,由 此产生的经济收益归客户所有,公司可获得一定比例的销售分成。

  跟随下游客户项目不断推进,创新药 CDMO 业务有望迎来高增长。公司的创新药相 关业务,均以 CDMO 的业务模式与客户进行合作,主要服务模式包括为客户提供创新药 物临床申报所需的质量研究以及样品制备服务、为客户提供临床前或者临床阶段原料药或 中间体的生产制备服务以及已上市专利药的中间体商业化生产服务。目前公司 CDMO 项 目对应的创新药中,处于临床前及临床Ⅰ期项目居多,部分产品已进入临床Ⅱ期、临床Ⅲ 期或者新药上市申报/获批上市阶段。

  随着客户项目研究的不断推进,公司的项目价值量也 有望随之放大。截至 2021 年 12 月 31 日,公司承接了 173 个 CDMO 项目,主要布局在 中国、日本、美国和韩国市场。中国市场的 CDMO 项目有 109 个,其中 2 个已获批上市, 2 个处于新药上市申报阶段,5 个处于临床 III 期,4 个处于临床 II 期;日本市场的 CDMO 项目共有 47 个,其中 2 个已经获批上市,1 个处于临床Ⅲ期阶段,3 个处于临床 II 期阶段; 美国市场 CDMO 项目共有 7 个,其中 2 个处于临床 II 期阶段;韩国市场 CDMO 项目共有 8 个,其中 1 个已经获批上市,1 个处于新药上市申报阶段,1 个处于临床Ⅲ期阶段;印 度市场 CDMO 项目 2 个,均处于临床前到Ⅰ期阶段。

  ADC/PROTAC 技术优势明显,有望在多特异性药物研发浪潮中觅得先机。公司自 2013 年开始投入建立 ADC 项目研发平台,是在国内较早开展 ADC 药物的开发研究的公 司之一,在 ADC 药物化学相关的研发、工艺优化、工艺验证、注册申报、产业化环节具 有较强的专业能力和丰富的项目研发经验,研发平台包括抗体药物开发、偶联技术开发、 有效载荷(毒素) 开发和质量研究和控制。目前,公司在部分毒素、Linker、毒素-Linker 完成了结构及晶型确证、杂质结构确证,通过多手性控制策略,获得了质量稳定的生产工 艺,可实现千克级供应,并已在关键技术上申请了多项专利。

  公司具备产品和中间体开发能力强、库存种类多、量产规模大、性价比高等多种优势, 目前已开发一系列前沿高活性毒素,构建了丰富多样的毒素-Linker 库并实现了与单克隆抗 体的快速偶联技术,积累了超过 500 种各类与 ADC 相关的小分子合成经验,为客户完成 了多个 Payload-Linker 的临床注册申报,积累近 70 家 Payload-Linker CDMO 客户。同时, 公司全程助力荣昌生物的纬迪西妥单抗的研发、申报和生产。该药物为中国首个获批上 市的国产 ADC 类新药,用于治疗 HER2(人表皮生长因子受体-2)过度表达所引发的胃癌、 卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌,已于 2021 年 6 月 9 日正式获国家药监局附条件批准上 市。依托公司在 ADC 业务领域积累的丰富技术和经验,截至 2021 年 12 月 31 日,公司 ADC 业务合作客户数超 340 家,同比增长 332.50%;项目数 80 个,同比增长 247.83%; 销售金额同比增长 321.45%。公司在安徽皓元研发中心投资建设的一条 ADC 高活产线 年建成并投产,且在 7 月获得药品生产许可证,公司预计新增两条产线 年陆续释放产能。

  纵深布局,加快自有规模化产能建设,蓄势待发。公司上市所募集资金主要用于皓元 医药上海研发中心升级建设项目、安徽皓元生物医药研发中心建设项目、安徽皓元年产 121.095 吨医药原料药及中间体建设项目(一期)及补充流动资金。其中,2019-2020 年, 公司陆续投建了皓元医药上海研发中心升级建设项目、安徽皓元生物医药研发中心建设项目和安徽乐研公司;截至 2021 年 12 月 31 日,上述项目已经分别完成环评自主验收,正 式投入运行。原料药和中间体建设方面,公司的规模化生产蓄势待发。

  公司在马鞍山投 建的产业化基地一期项目各项工作自 2021 年全速推进,该基地是公司自主筹建的首个产 业化基地,占地面积约 131.79 亩,设计年产能约 680 余立方米,计划建设 5 个生产车间, 由难仿药与 CDMO 业务共享。目前一期项目主体工程已基本完成,部分车间已进入设备 安装调试阶段,公司预计 2022 年下半年项目逐步建成并投产运营。项目建成后,公司将 形成自有的符合 GMP 标准的原料药、中间体生产基地,为公司大量已具备成熟技术的孵 化项目提供商业化项目产业化的平台,更加稳定地为下游客户提供高质量标准的产品,满 足市场对公司产品规模化生产的需求。

  同时,公司投建了新药创制服务实验室建设项目(一期),预计在 2022 年投入运营后 可以通过协同公司 GMP 生产基地提供创新药商业化生产,进一步拓展公司小分子创新药 CDMO 业务能级,满足新产品研发和生产技术改进的需求。 公司长期从事高活性和高难度化合物研发,在 ADC 产能建设方面,公司在安徽皓元 研发中心投资建设的一条 ADC 高活产线 月获得药品生产许 可证,新增的两条产线正在加快推进中,该部分产能公司计划将在 2022 年陆续释放。此 外,皓元医药参股投资的臻皓生物 ADC 研发与生产一站式 CDMO 服务平台;未来公司将 进一步完善平台建设,提供从抗体和其他偶联生物药、连接子/有效载荷到生物偶联药物原 液及制剂的端到端产业化服务,加速赋能全球化合作伙伴研发高质量生物偶联药物。

  西格玛奥德里奇由 Sigma(1934 年 Sigma 公司在美国圣路易斯密 苏里州成立)和 Aldrich(1951 年 Aldrich 公司在威斯康星州密尔沃基成立)在 1975 年合 并而成,致力于为化学家和生物学家的科研工作提供常规科研试剂,1980 年在美国纳斯 达克上市。通过不断的并