深信生物:以关键技术为本基于平台技术的创新发展模式

发布时间:2022-08-13 05:56:52 来源:u赢ag捕鱼 作者:u赢娱乐

  重大技术瓶颈纷纷被攻克,当前正处于生命周期早期的爆发阶段。随着在疫苗、肿瘤及罕见病的应用,核酸药物未来前景广阔。在主要技术门槛中,LNP递送系统是mRNA药物的关键技术。近日,中国生物医药“创新力·中国行”一行调研深信生物,与李林鲜博士探讨深信生物积累的关键技术及发展成果。

  大量靶点无法成药或者难以成药。随着分子生物学特别是基因组学及蛋白质组学的突破,大量的抗体药物、小分子靶向药物纷纷被发现并开发上市,但依然有大量靶点存在无法成药或难以成药的问题。根据Nature Reviews Drug Discovery披露,迄今为止人类基因组中只有一小部分被成功地用于药物治疗,大部分为基因组编码的蛋白质,但在人体疾病相关的致病蛋白中,超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向,属于不可成药蛋白质靶点。另外,现有成药靶点大多属于蛋白质型,受自身结构制约难以成药。

  核酸药物打破传统药物的“难以成药性”和“不可成药性”。mRNA是蛋白质的前体,根据生物中心法则,mRNA是连接DNA与蛋白质的重要桥梁,如果以mRNA或DNA为靶点,不仅能够大幅度扩大人类基因组中用于治疗疾病的靶点比例,还不会受自身空间结构制约。一方面,可以针对细胞内的mRNA,通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的;另一方面,也可基于mRNA开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此,核酸药物有望攻克现有靶点的成药局限性,具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾病的巨大潜力。

  递送技术突破让核酸药物爆发成为可能。核酸药物的主要壁垒包括序列设计、结构修饰、递送系统,基因工程技术突破让核酸药物设计、结构修饰不再成为重要问题,但是,由于核酸药物无法进入细胞发挥作用并且极其容易被核酸酶降解,所以,一直以来,核酸药物递送成为核酸药物开发的拦路虎。随着能保护并带着核酸药物进入细胞的递送系统的不断开发,核酸药物的成药性问题得到解决,并有望进入快速发展阶段。

  据深信生物创始人、首席执行官李林鲜博士介绍,核酸药物的开发主要面临核酸分子在体内不稳定性、核酸分子潜在的副作用、核酸药物递送系统开发难度大等三大问题,由于核酸带负电,尤其是mRNA分子量较大而带负电荷较多,自身无法进入细胞发挥作用,药物开发时一般需要由带正电脂质进行包裹,另外,脂质需要可离子化,即在不同PH条件下完成对mRNA的包裹和解离,才能稳定有效的靶向递送及释放,因此,需要的技术门槛非常高。但随着研究深入,这些问题不断得到解决。

  核酸药物赛道越来越热。近年来,核酸药物的开发取得了较大的进展,多款药物已获批上市,多款潜在的重磅药物于近期公布了临床数据,而伴随新冠疫情到来的mRNA疫苗的获批上市及巨大销售额,引爆了核酸药物赛道。

  厚积薄发,深信生物在核酸药物即将爆发的节点进入赛道。深信生物于2019年10月成立,在核酸市场即将爆发的节点进入这一大家关注的赛道,致力于研究与开发mRNA疫苗及药物。

  在创办深信生物之前,创始人李林鲜博士已经从事mRNA药物关键技术LNP递送载体的研发十余年。早在海德堡大学攻读博士学位期间,李林鲜博士就开始主攻LNP技术研究,在2011年获得LNP相关专利,并在2012年发表相关论文。期间基于李博士的专利所创办的企业,研发出了一系列RNA及DNA递送的产品,并授权许可给日本最大的制药公司武田制药旗下的和光纯药。

  2014年,李博士到美国麻省理工学院从事博士后研究工作,师从Robert Langer教授(Langer所带领的实验室是全球LNP两大技术流派之一),专注于研究LNP在mRNA药物领域的应用。李林鲜博士在各类可离子化阳离子脂质体结构设计、LNP处方设计、mRNA修饰技术等方面做了大量研究,申请了若干技术专利。通过研究发现,mRNA的LNP递送技术经过巧妙设计,不仅可以递送mRNA以表达蛋白,还能起到免疫激活的作用,此外,其本身也是佐剂,免疫激活效果还可以通过化学结构来控制。这些发现以论文形式发表在2019年10月的Nature Biotechnology杂志上,代表了新一代LNP技术平台,而李林鲜博士是该文章所涉及的LNP化学结构的唯一设计者。

  2017年,李博士开始在瑞典卡罗琳斯卡医学院担任助理教授,继续从事LNP的设计工作,基于在卡罗琳斯卡医学院期间的研究成果,李林鲜博士成立了深信生物,希望将其研究成果转化为真正的药物,造福人类社会。

  到目前为止,深信生物围绕mRNA及LNP技术平台申请了多项具有重要应用价值的专利技术,并在传染病疫苗、肿瘤治疗性疫苗、罕见病领域进行了管线的布局,完成了超过十亿元的股权融资。

  2017年,李博士被《麻省理工科技评论》评为中国“35岁以下创新35人”;2020年,《麻省理工科技评论》发布了2020年“50家聪明公司(TR50)”榜单,入选企业不乏如腾讯、华为、小米、百济神州等行业巨头,深信生物入选该榜单;2021年,深信生物获得由米内网、中国医药创新促进会、湾区新药汇、同写意共同发布的《中国生物医药企业创新力百强系列榜单》。

  以核心技术为支撑、以平台技术为驱动的商业模式。据李博士分享,深信生物的商业模式一定程度受到其MIT导师Robert langer教授的影响,Robert langer教授不仅创办了Moderna,也创办了其他50多家企业,而且基本都是以技术平台为驱动的公司。深信生物主攻具有显著竞争优势的mRNA技术平台及LNP技术平台,在此基础上,重点布局传染病疫苗、肿瘤治疗性疫苗以及罕见病治疗药物等领域,希望通过自有产品开发、与合作方进行产品开发合作、产品授权许可,发展成为行业领先的biotech企业。

  在LNP技术平台上持续创新,并形成独有技术优势。李博士介绍,深信生物的策略是围绕mRNA递送的不同场景,尽可能采用结构多样的可离子化阳离子脂质体(LNP)的化学结构,设计best-in-class的LNP,这样在设计产品管线时有更充分的空间,可以做对递送技术要求更高、且市场前景更好的品种,做出安全性及有效性都更好的疫苗及药物。

  李博士介绍,在技术开发中发现,解决了一个关键的递送问题就可以开发很多新管线,所以,围绕临床需要解决关键问题而获得的关键技术非常重要。经过李博士团队十几年的深度研究积累,目前深信生物已经申请超过10项具有best-in-class潜质的专利,开发了4000多种新型类磷脂结构,可通过体外体内筛选,找到产品开发时最合适的best-in-class的LNP。

  领先的mRNA技术平台。针对mRNA需要高效表达的问题,深信生物通过研究积累,开发了特有的UTR设计,增加了mRNA稳定性和蛋白表达时间,通过编码区域的密码子优化提高蛋白表达,通过核苷酸修饰、高效的加帽技术让非编码区与编码区形成协同,在增强稳定性的同时也提升表达效率。据李博士分享,目前深信生物mRNA产品整体技术及表达效率上已经处于世界领先水平,且已在大动物实验上得到验证。

  我国生物医药产业正在蓬勃发展,对全球医药创新贡献已由第三梯队快速跻身第二梯队,并在逐渐缩短与第一梯队美国的距离,在这过程中,我国生物医药企业在各技术领域百花齐放,不断攻克重大技术瓶颈,不断推进管线开发,加快推进产品开发发展,在推动我国由制药大国向制药强国发展中起到重要作用。

  mRNA技术是未来20年能改变疾病治疗现状的重大技术突破,目前在这领域拥有核心技术的企业相对还比较少,同时,包括在mRNA平台、LNP平台、药学技术平台等还需要不断积累沉淀,随着研究不断扩大及深入,应用范围逐渐扩大,未来将为临床创造更大价值,满足大量未被满足的需求,解决更多疾病健康问题并拯救更多性命。在这些方面,也刚好是深信生物的使命。